Микробиом правит миром

Микробиом правит миром

Каким образом формируется иммунитет? Можем ли мы воздействовать на этот процесс с тем, чтобы не болеть? Почему ученые считают, что здоровый кишечник – это залог здоровья всего организма? 

Каким образом формируется иммунитет? Можем ли мы
воздействовать на этот процесс с тем, чтобы не болеть? Почему
ученые считают, что здоровый кишечник – это залог здоровья всего
организма? Каким образом сделать так, чтобы вакцины стали
безопасными и эффективными? Обо всём этом – разговор с Валерием
Николаевичем Даниленко, профессором, доктором биологических наук,
заведующим лабораторией генетики микроорганизмов Института общей
генетики РАН имени Н.И. Вавилова.

 

— Валерий Николаевич, расскажите, пожалуйста, какие
основные задачи решает ваша лаборатория.

 — Лаборатория работает в двух основных направлениях. Первое – это
изучение микробиоты человека, второе – это разработка
диагностикумов, поиски эпидемиологически опасных линий и создание
лекарств в области туберкулеза.

Давайте остановимся подробнее на каждом из этих
направлений. Что они собой представляют и какие конкретно работы
ведутся в этих направлениях?

– Что такое микробиом, наверное, большинству из нас уже известно.
Это междисциплинарное, интегрирующее, ключевое направление в
мировом развитии биомедицинской науки. На сегодняшний день
микробиом определяют как один из важнейших органов человека.
Иногда его даже называют вторым мозгом. Это 2-3 килограмма
бактерий, живущих в нашем кишечном тракте, нарушение в
функционировании которого приводят к дисбиозу и возникновению
различных заболеваний –аутоиммунных, кардиологических,
онкологических, психиатрических и неврологических. Мы занимаемся
этими исследованиями в течение последних десяти лет.

Основные наши интересы сегодня – это микробиом и депрессия. У нас
такой проект ведется в рамках РНФ вместе с институтом судебной
психиатрии им. Сербского, а также с коллегами из Первой
клинической психиатрической больницы им. Н. А. Алексеева. При
анализе микробиом людей здоровых и людей с определенными
депрессивными расстройствами мы выявляем те биомаркеры, которые
могут быть использованы для последующей быстрой диагностики
предрасположенности к данным нарушениям. Мы разрабатываем
препараты фармабиотиков для последующей коррекции микробиом. Для
лучшего понимания дальнейшего я дам определение Фармабиотика,
принятое сегодня в мире. «Фармабиотики» – живые клетки микробиоты
человека, их фрагменты и компоненты, полисахариды и метаболиты,
включая белки, пептиды, малые РНК, фрагменты ДНК,
низкомолекулярные соединения и другие биологически активные
компоненты.

Означает ли это, что у всех людей, подверженных
депрессии, есть нарушения микробиомы?

– Судя по тем работам, которые сейчас публикуются в мире, да,
практически у всех. Это заболевание гетерогенное, вызванное
различными этиологиями. Оно  встречается и у детей, у
взрослого, в том числе пожилого населения, и у хронически
больных. Везде есть связь с дисбиозом – изменением микробиоты.
Она может отличаться, везде свои биомаркеры, но она имеется. Это
мировой мейнстрим – поиски принципиально новых препаратов от
депрессии. Это не химические антидепрессанты, к которым человек
привыкает, вызывающих много побочных эффектов. Это так называемые
психобиотики, которые разрабатываются во многих странах, и у нас
в ИОГен в том числе.

– Какие успехи на этом поприще?

– У нас есть препарат «Бактогамк», который подготовлен для
проведения заключительных доклинических исследований.

Второе направление – это микробиом и аутизм. Мы завершили этот
проект РНФ совместно с Российским научно-исследовательским
медицинским университетом им. Н.И. Пирогова. Руководителем
проекта был профессор Денис Ребриков. Он первый проректор по
науке этого университета. В проекте работала группа медиков,
генетиков, биоинформатиков, микробиологов. Были получены
интересные результаты, сделаны хорошие публикации.

Нам впервые в мире удалось провести комплексное метагеномное
исследование микробиом, что признали и рецензенты, и
общественность. Нами были обнаружены конкретные биомаркеры, в том
числе способность продуцировать гамма-аминомасляную кислоту,
короткоцепочечные жирные кислоты и ряд других, которые сейчас мы
используем для ранней диагностики этих состояний. Мы готовим
специальные диагностические наборы, с помощью которых можно будет
это делать. Если у детишек-аутистов, например, не хватает
способности продуцировать гамма-аминомасляную кислоту в
кишечнике, то это приводит к депрессиям, состояниям неадекватного
поведения, аутизму. У нас есть кандидаты в препараты для
коррекции депрессивных состояний у определенных групп
детей-аутистов.

Следующее направление, которое мы развиваем и тоже достигли
успехов, – это создание препаратов на основе лактобактерий и
бифидобактерий, которые могли бы снимать оксидативный стресс. Мы
знаем, что большинство заболеваний так или иначе приводит к
воспалительным процессам тех или иных органов, систем, в том
числе центральной нервной системы и головного мозга, и на это
реагирует наша иммунная система, отзываясь так называемым
цитокиновым штормом. Сегодня о нём слышали все в связи с
эпидемией COVID-19, но это более широкая проблема, которую мы уже
в течение ряда лет исследуем. Начали эту работу мы с нашими
коллегами из отдела исследований мозга Научного центра неврологии
по болезни Паркинсона.

–Удалось ли вам научиться снимать такой оксидативный
стресс?

– Да, нам удалось отобрать штамм, который снимал оксидативный
стресс в модельных системах животных – у крыс и мышей. Есть
вещество гербицид паракват, которое индуцирует оксидативный
стресс в первую очередь в легких. Оксидативный стресс характерен
для очень многих заболеваний и приводит к разрушению органов – и
при инфекционных вирусных заболеваниях, и при пневмонии, и при
реперфузии сложных воспалительных процессов, например в случае
ишемии и инфарктов. В ряде случаев оксидативный стресс является
итогом, приводящим к смерти человека. Мы исследовали возможные
механизмы, каким образом это может происходить, и постарались
понять, как разработанный нами препарат на основе Lactobacillus
fermentum может снимать это состояние. На мышах и крысах были
получены очень впечатляющие результаты. Если при оксидативном
стрессе, индуцируемом паракватом, гибло 90% животных, то при
использовании нашего препарата (даже не заранее, а в момент
применения) эта гибель уменьшалась до 20%. То есть, наш препарат
– это мощный антидот, снимающий оксидативный стресс.

– Вы сказали, что эти препараты создаются на основе
бифидо- и лактобактерий. Означает ли, что можно пойти в аптеку,
купить такие препараты и, таким образом, заняться профилактикой
оксидативного стресса?

– Нет, надо сразу сказать, что все это штаммоспецифично, и те
бифидо- и лактобактерии, которые продаются в аптеке, – это совсем
не те препараты, которыми можно лечить эти состояния. Необходим
комплексный анализ тысяч штаммов лакто- и бифидобактерий,
включающий анализ и секвенирование генома, транскриптомный,
протеомный анализ тех белков и ферментов, которые они
синтезируют, чтобы в итоге отобрать штамм лактобацилл, способный
обладать нужными свойствами.

– Именно такую работу вы и провели?

Да, это та работа, которую мы провели в
течение трех-четырех лет, и сейчас мы вплотную подошли к тому,
чтобы провести быстрое доклиническое исследование этого препарата
с целью его использования в различных сферах – от снятия
оксидативных стрессов при полиартритах, реперфузии ишемической
болезни до COVID-19.

И при болезни Паркинсона тоже?

– И при болезнях Паркинсона и Альцгеймера, при всех
нейродегенеративных заболеваниях. Здесь универсальность в том,
что он снимает последствие оксидативного стресса, которое
приводит к большому синтезу активных радикалов, разрушающих
митохондрии.

– Но почему эти бактерии так работают?

– Мы выяснили, что у определенных штаммов лактобациллы имеется
целый комплекс механизмов, дающих ей способность восстанавливать
уже разрушенные белки, контролировать комплекс антиоксидантных
ферментов, уровень поступления металлов железа и меди в нервные
клетки передавая определенные сигналы в мозг человека.

– Напрямую в мозг?

– Да, существует прямая связь мозга с кишечником. Так называемая
gut-brain axis.  Она взаимна, и сегодня это ни у кого не
вызывает сомнений. У разработанного нами препарата мы обнаружили
и расшифровали целый комплекс новых механизмов, открытие которых
– безусловное достижение нашей, российской науки. Их нельзя
упускать, их нужно развивать и практически применять.

– Каким образом их можно применять уже
сейчас?

– У нас были работы, связанные с онкологией. Они проводились
вместе с Российским онкологическим центром в рамках проекта
«Фарма-2020». Ничего подобного не было ни в Европе, ни в мире. В
рамках этой программы мы также создали препарат на основе
Lactobacillus brevis, изучили механизм его действия,
запатентовали, опубликовали результаты в высокорейтинговом
журнале. Этот препарат рекомендуется применять при химиотерапии
онкологических заболеваний. На животных моделях его использование
приводило к значительным эффектам, снижая оксидативный стресс,
окислительные воспалительные процессы в кишечнике, что
значительно оптимизировало лечение и улучшало состояние животных.

– А что за недавняя, но уже нашумевшая в научном мире
в публикация в журнале «Анаэробы»?

– Это результат длительных фундаментальных исследований одного из
оперонов бифидобактерий, который, как мы считали, отвечает за
коммуникацию, взаимодействие бифидобактерий с организмом
человека, с его иммунной системой. Так, собственно, и оказалось.
В этой публикации мы показали, что один из белков, находящийся в
этом опероне, несет так называемые фибронектиновые домены, в
которых есть рецепторы, связывающие цитокины. Мы показали, что
этот белок способен селективно связываться с фактором некроза
опухоли TNFα, который является одним из ключевых регуляторов
воспалительных процессов цитокинового шторма, вызываемого
вирусной инфекцией.

– Планируете ли вы внедрять эту разработку в
клиническую практику?

– Да, конечно, мы планируем проводить доклинические исследования,
чтобы потом внедрить этот препарат как антиоксидантный для
различных заболеваний. Эту работу мы проводим совместно с
Международным институтом отраслевых экономик РУДН, руководителем
которого является проф. Е.В. Савенкова. Мы с ними сотрудничаем
уже в течение ряда лет, у нас есть аспиранты, студенты, которые
тоже были участниками этой работы.

– Как вообще появилась идея использовать лакто- и
бифидобактерии в этих работах?

– Бифидобактерии – одни из самых древних обитателей Земли. Они
существовали, когда на Земле ещё не было кислорода. Они анаэробы,
то есть, живут строго в бескислородных условиях: в нашем
кишечнике, в кишечниках всех животных от насекомых до человека.
Считается, что они были первыми, кто сформировал иммунную систему
животных – от первых полостных до появившегося впоследствии
человека. Мы знаем, что дети рождаются почти стерильными. Сейчас
идут споры, проникают ли какие-то бактерии через плаценту матери.
Наверное, проникают, но бифидобактерии, если это не кесарево
сечение, а особенно если это нормальное вскармливание, первыми
заселяют кишечник и определяют формирование иммунной системы
ребенка и, по-видимому, центральной нервной системы. Мы работаем
в этом направлении вместе с нашими коллегами из Института
акушерства, гинекологии и перинатологии имени Кулакова.
 Разработка фармабиотиков и специализированных продуктов
питания для детей являются нашей совместной целью. Мы сейчас ищем
белки, которые могли бы связываться с прововспалительным
интерлейкинами и селективно модулировать сбалансированный Т
клеточный иммунный ответ, в том числе у детей.

– А что за работа, связанная с
туберкулезом?

– Это наше отдельное большое направление. Мы занимаемся созданием
противотуберкулезных лекарств и изучением механизма лекарственной
устойчивости к туберкулезу уже в течение 10 лет. Толчком к этому
послужило мое знакомство с вице-президентом компании Eli Lilly
профессором Гейл Кэссел из Соединенных Штатов. Она в течение
долгого периода занималась проблемой туберкулеза, помогала
российским ученым в этом направлении, поддерживая и финансово, и
организационно. Мы приняли участие в международном консорциуме по
борьбе с лекарственно устойчивыми формами туберкулеза «Консорциум
TBResist». Эта проблема на тот момент стояла катастрофически
остро.

Слава Богу, сейчас напряженность в России частично снята. Мы
вместе с американскими коллегами из института Джона Хопкинса
провели исследования по выявлению новых механизмов устойчивости к
туберкулезу, не описанных ранее. Была сформирована новая
концепция и подходы для создания лекарств и вакцин в этом
направлении. Она было доложена на общем собрании РАН.

Надо сказать, что 30 лет попыток создать генно-инженерную вакцину
против туберкулеза ни к чему не привели до сих пор. Там был целый
ряд системных проблем, которые мы пытались решить под эгидой
вице-президента РАН академика В.П. Чехонина, но всё приостановил
COVID. Надеюсь, теперь мы сможем это направление развивать в
более глобальной программе по борьбе с распространением
множественной лекарственной устойчивости.

– Слышала, вы также работаете над созданием
принципиально новых вакцин, которые не имеют никаких
противопоказаний. Расскажите об этом.

– Это не совсем вакцины. Мы сделали акцент на адъюванты для
активации белковых вакцин. Это наиболее мягкие препараты, которые
могут быть пригодны для людей старшего поколения, беременных
женщин, детей и всех групп риска. Мы выбрали такие адъюванты на
основе лакто и бифидобактерий, учитывая их селективное
иммуномодулирующее свойство и то, что они вызывают
специализированный Т-клеточный ответ, что обеспечивает
взаимодействие ответов клетки и цитокинов в организме. Адъюванты
– это то, что усиливает действие вакцин, при этом делая их более
безопасными.

Вы сейчас проводите такую работу?

– Да, мы подготовили проект «Разработка новых адъювантов для
рекомбинантной белковой вакцины второго поколения против
COVID-19» и отправили на конкурс стран БРИКС. У нас в коллекции
есть сотни штаммов лакто- и бифидобактерий, которые ранее мы
отобрали и охарактеризовали как фармабиотики. Одни имеют
оксидативную активность, другие – иммуномодулирующую. Сейчас
ученые всего мира начинают понимать, что успехи вакцинации, в том
числе, от коронавируса будут в значительной степени определяться
с иммунным статусом человека. Иммунный статус в значительной
степени определяет микробиом, а более половины населения страдает
дисбактериозом.  Все воспалительные процессы, в первую
очередь, идут через микробиом. Более 60% коронавирусных
заболеваний сейчас имеют кишечную форму. Это результаты
исследований китайских ученых. Поэтому, прежде чем вакцинировать,
нужно привести в норму свою иммунную систему, в первую очередь
свой микробиом, то есть принять какие-то проби

отики, которые способны частично или полностью снять дисбиоз и
«подтянуть» иммунитет. Иначе антитела могут не вырабатываться, а
последствия вакцинации могут быть негативными.

Даниленко В.Н. — Институт общей генетики РАН

 

Источник: scientificrussia.ru